Alzheimer-Modell Drosophila melanogaster

N-terminal verkürzte und durch Pyroglutamyl-Bildung modifizierte Amyloid-¿-Peptide (A¿) spielen offenbar eine wesentliche Rolle im Verlauf und der Schwere der Alzheimer¿schen Demenz (AD). Für die Entstehung dieser Modifikation werden Glutaminylzyklasen (QCs) verantwortlich gemacht, die daher ein potentielles Zielenzym der Wirkstoffentwicklung darstellen. Erstmals wurde anhand des Modellsystems Drosophila melanogaster die Rolle von QC für die Entstehung von A¿N3pE untersucht sowie P150/03 als ein kompetitiver Inhibitor der QC getestet. Anhand von Datenbankanalysen konnten zwei Gene für Drosophila- QCs identifiziert werden. Umfangreiche Versuche an S2-Zellen führten zur Lokalisation beider Gene. Transgene Drosophila-Linien wurden generiert und charakterisiert, die verschiedene, erstmals auch N- terminal verkürzte und pyroGlu-modifizierte, A¿- Spezies exprimieren und prozessieren. Erste Behandlungsversuche mit P150/03 führten sowohl zur Verringerung der gesamt- als auch der pyroGlu-A¿- Konzentration in A¿3-42(E3Q) exprimierenden Linien.